糖尿病腎病變的治療及新知

期數:台中市糖尿病共同照護學會季刊第53期
作者:中國醫藥大學附設醫院 王子源 醫師
出版日期:2020-03

糖尿病腎病變是導致末期腎衰竭的最常見的原因,約佔有50%。糖尿病人比非糖尿病人有高過二十倍的機會進入末期腎衰竭的階段,大約有30 %第一型糖尿病患及10~20 %的第二型糖尿病患,若不積極控制血糖及血壓,十五年後就會有腎臟疾病產生。糖尿病腎病變的病理機轉主要是高血糖及遺傳因素使血管調節機制受損,入腎動脈血流增加,造成腎絲球濾過率增加,進而造成腎絲球內高壓,基底膜頁電位消失而通透性增加,小便出現白蛋白尿。臨床上常用的是隨意檢測尿液中白蛋白(albumin) 和血中肌酸酐(Cr) 的比值, 若白蛋白尿介於30-300 mg/g 為 moderate albuminuria (之前稱microalbuminuria),而大於300 mg/g 則為severe albumuria (之前稱macroalbuminuria),但需要在3~6個月內三次試驗中,有兩次呈現陽性,才能診斷為白蛋白尿。

治療糖尿病腎病變主要如下:

一、 良好的血糖的控制:

1991 United Kingdom Prosective Diabetes Study (UKPDS)及1993 The diabetes Control and Complication Trial(DCCT)大型研究群發表嚴格的血糖控制,能使第一型糖尿病病患能減少39% 白蛋白尿的發生,而對第二型糖尿病病患能減少34% 白蛋白尿的發生,進而延緩糖尿病腎臟病變的發生和進行,同時也能預防糖尿病眼底病變和神經病變的發生,糖尿病病人在CKD 第1 和2 期時血糖控制目標可以設定為 HbA1c <7%,在CKD 第3-5 期時HbA1c則不宜低於7% 以下,特別是服用磺醯?類、Glinides 類和打胰島素病人。研究顯示ESRD 患者的糖化血色素與死亡率之間存在U型關係,糖化血色素在7-8%之間呈現最佳存活率區間。

而近幾年上市的SGLT-2 抑制劑可以減少白蛋白尿,也可能對eGFR 產生保護效果。Canagliflozin 大型臨床試驗經過188 週的追蹤顯示,可以減少27% 之白蛋白尿惡化,並減少 eGFR40% 之下降、腎替代治療的需要、或腎病相關的死亡之風險。 Empagliflozin 大型臨床試驗(EMPA-REG OUTCOME) 經過3.1 年的追蹤,顯著減少38%患者進展到巨量白蛋白尿的相對風險,還能讓肌酸酐加倍的相對風險下降44%,並且顯示減少39% 之腎功能惡化相對風險。Dapagliflozin大型隨機雙盲之心血管預後研究(DECLARE -TIMI58) 追蹤4.2 年,發現腎臟複合終點( eGFR 下降 ? 40%,末期腎病,腎臟或心血管原因死亡),用藥組較安慰劑組之新增或惡化的腎病風險減少達 24%;且可降低純腎臟複合終點風險高達47%,此外類升糖素胜?-1 受體促效劑(glucagon-like peptide-1receptor agonist)也可減少白蛋白尿,Liraglutide 的大型前瞻隨機臨床研究(LEADER trial,個案數9340人),追蹤3.8 年結果顯示可顯著減少新發生巨量蛋白尿,但對eGFR 的保護成效未優於安慰劑組,SUSTAIN 6 臨床研究之104 週事後分析顯示,使用semaglutide 1.0 mg 組可減少蛋白尿,使用不同劑量的semaglutide 與安慰劑組相比,腎功能惡化的情況較少,長效型Dulaglutide 的研究,也呈現類似的結果,不能減低eGFR 的惡化,但達到減少蛋白尿的效果。

二、良好的血壓控制:

糖尿病病患比非糖尿病病患容易得到高血壓,尤其是到腎功能不全的階段,糖尿病病患如果合併高血壓比單獨高血壓患者有5-6倍的機會發展到末期腎衰竭。在UKPDS和Hypertension Optimal Treatment (HOT)的試驗中發現積極的血壓控制可維持腎功能及減少心血管病變。對糖尿病病患而言,高血壓藥物的選擇要考慮其優缺點,避免副作用的發生。

1. angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) 血管張力素轉換酶抑制劑: 在Microalbuminuria and cardiovascular and renal outcomes ( MICRO-HOPE)研究中發現糖尿病人給予ramipril可減少25% 發生心肌梗塞、腦中風和心血管疾病造成死亡的機會,可減 少16%進展到嚴重腎病變的階段。

2. angiotensin II receptor blockers (ARB) 血管張力素受體拮抗劑:近年研究 (RENAAL,IDNT,IRMA-2)顯示ARB能保護腎臟,延緩糖尿病腎病變的進行,其保護腎臟的作用並不是只靠降低血壓的機轉而已,而是阻斷了腎素-血管張力素系統,ARB是第二型糖尿病腎病變的首選用藥。ACEI或ARB用於糖尿病人血壓的控制,若沒有副作用(高血鉀或急性腎衰竭),建議把劑量調整到許可的最大劑量。

3.鈣離子阻斷劑類(calcium channel blockers): 鈣離子阻斷劑(CCB)能延緩糖尿病腎病變的進行是由於降低血壓與降低蛋白尿的作用,而降低蛋白尿的機轉主要是改善腎絲球的通透性。ACCOMPLISH Study顯示 Benazepril 加Amlodipine比Benazepril加hydrochlorathiazide更能延緩腎病變的進展。

4.利尿劑 (diuretic):低劑量利尿劑的使用,在很多研究中顯示對糖尿病人合併高血壓有一定的療效,在SHEP( Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative research Group)試驗中,利尿劑可減少糖尿病人發生腦中風(22%)、心肌梗塞(56%)、心血管疾病(34%)的機會,

糖尿病人高血壓治療的理想目標為140/90 mmHg,糖尿病病患合併白蛋白尿,而有腎臟疾病惡化的危險性者,血壓建議控制於130/80 mmHg。美國糖尿病學會治療指引的建議 ,糖尿病人第一線的降血壓藥物包括ACEI或ARB,而使用ACEI or ARB後一週內要檢查Cr及K離子。糖尿病人大多需種以上的降血壓藥物才能達到治療的目標。JNC 8建議在使用單一種類降血壓藥一個月後,沒有達到治療目標,可考慮增加藥物的劑量或加上第二種降血壓藥,但ACEI和ARB則不能同時使用,在2008年的ONTARGET及2013年VANRPHRO-D 的研究都指出ACEI加ARB 反而會讓腎功能變差。如果使用二種仍無法達到治療目標,再加上第三種降血壓藥物,使血壓下降至140/90mmHg。越來越多的證據顯示,睡覺時的血壓高發生心血管疾病的機率也較高。此外,糖尿病患者血壓變異度越大,發生大小血管病變和死亡率的風險也會越高。因年2018起美國糖尿病學會治療指引的建議型糖尿病人若有服用降血壓藥,至少要有一種降血壓藥是在睡前服用。

三、良好的血脂控制:

根據Cholesterol Treatment Trialists’(CTT) 的結論,在所有CKD 族群,使用statin 降低LDL-C 39 mg/dL 仍然可以降低病人心血管事件風險達21%。但是這個好處隨著eGFR 的下降而降低,在CKD stage 3b 是15%、在CKD stage 4-5 是邊緣性顯著的15%、在透析病人則為不顯著。Statin 在透析病人的臨床試驗,均顯示無法降低透析病人的心血管事件風險。推究其原因,CKD 第四期之後的病人,動脈鈣化(arterial calcification) 也是心血管疾病的重要成因。

四、其他藥物:

1.Pentoxifylline 此藥物被廣泛使用病人具有蛋白尿,在國內研究發現此藥物對CKD病人,具有降蛋白尿的效。至於糖尿病腎臟疾病,meta-analysis研究發現,此藥可以降低病人之蛋白尿。PREDIAN trial 更發現,在原本已經使的病人RAAS blocker 的病人,再加上此藥物,可以更減少微白蛋白尿及減少eGFR 的下降。

2.Sodium bicarbonate重碳酸鹽; 重碳酸鈉廣泛使用CKD第三期以上之病人,讓HCO3-維持在22mEq/L以上,可延緩腎功能惡化。於糖尿病病人,一旦有酸中毒,亦建議使用此藥物來維持HCO3- 在22mEq/L病人以上。

五、低蛋白飲食:
糖尿病腎病變的病人(尿中白蛋白大於30 mg/24 h),因低蛋白飲食不會改變血糖的控制、心血管的風險、或GFR的下降,因此,不建議低蛋白飲食,所有未透析的糖尿病腎病變病患每天蛋白質約為0.8克/公金。低蛋白飲食可考慮用於血糖、血壓控制良好,且已使用ACEI或ARB,而腎病變仍持續惡化的病人

六、不要抽菸: 抽菸會活化系統對糖尿病人腎絲球結構及功能有不好的影響

許多心血管疾病在腎臟病早期就已經形成,積極控制其危險因子,尤其是三高的控制,才是糖尿病腎病病患預防心血管疾病最有效的方法。一旦罹患心血管疾病,就建議及早治療,而能延緩慢性腎臟病患者進入透析治療及減少心血管疾病的致命併發症。

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